Aszimmetrikus hidroformilezés

Minden hidroformilező rendszer esetén a reakció szelektivitása, és persze az aktivitása alapvető módon szabja meg, hogy az adott katalizátor az ígéretes, a középszerű, vagy a reménytelen kategóriába tartozik. Az alacsony kemoszelektivitás, azaz amikor a hidrogénezett termékek jelentős mennyiségben vannak jelen az összes keletkezett termékhez viszonyítva, jelenti talán a legkisebb problémát, mivel a termékek ebben az esetben viszonylag könnyen elválaszthatók egymástól. A regioizomerek fizikai tulajdonságai viszont már többnyire elég közel vannak egymáshoz, így például a desztillációval történő elválasztás a legtöbb esetben nem jöhet szóba. A minél nagyobb regioszelektivitás természetesen az ipari rendszereknél is nagyon fontos, ott többnyire a lineáris aldehid a kívánatos termék. Királis katalízis esetében viszont az elágazó aldehidek minél nagyobb aránya a cél, természetesen a megcélzott sztereoizomer minél szelektívebb előállítása mellett.

Az alkének aszimmetrikus hidroformilezése potenciálisan fontos reakció lehet az egyes gyógyszerszintézisek intermedierjeiként használatos királis aldehidek szintéziséhez. A királis difoszfinokat tartalmazó síknégyzetes platinakomplexek ebben a “műfajban” régóta alkalmas katalizátoroknak számítanak. A ródiumos hidroformilezéséshez trigonális bipiramis szerkezetek szükségesek, és elképzelhető, hogy a sztérikus gátlások ezekben mások, mint a síknégyzetes komplexekben. Ha az alkén az ekvatoriális síkban koordinálódik, a szubsztrátum kölcsönhatása a kétfogú ligandummal gyengébb, mint egy síknégyzetes intermedierben, különösen, ha a kétfogú foszfin szintén az ekvatoriális síkban helyezkedik el.

8.11. Ábra: Néhány C₂ szimmetriájú ligandum és a BINAPHOS.

Hosszú éveken keresztül a ródium és a többnyire C₂ vagy közel C₂ szimmetriájú difoszfinok (8.11 ábra) kombinációját alkalmazták, azonban az így keletkező katalizátorok jelenlétében kapott enantiomerikus többletek általában nem haladták meg a 60%-ot. A magas enantioszelektivitásokhoz a kilencvenes években két új típusú ligandum vezetett el, nevezetesen a difoszfitok és a foszfin-foszfit ligandumok.

Az aszimmetrikus hidroformilezés tanulmányozására a legnépszerűbb szubsztrátum a sztirol volt, mely lineáris aldehidet is képezhet (3-fenil-propanal). A difoszfit ligandumokkal végzett aszimmetrikus hidroformilezéses közlemények kezdetben nem nagyon számoltak be aszimmetrikus indukcióról. Egy fontos áttörés 1992-ben egy fontos áttörés jelent meg a szabadalmi irodalomban, amikor Babin és Whiteker a Union Carbide-nál különféle alkének aszimmetrikus hidroformilezéséről számoltak be, akár 90%-os ee-kkel, mindehhez a homokirális (2R,4R)-pentán-2,4-diolból származó nagy térkitöltésű difoszfitokat alkalmazva.

Az aszimmetrikus hidroformilezés legfontosabb liganduma a BINAPHOS, amelyet Takaya és Nozaki szintetizált. Más reakciók esetében is nagyon hatékony ligandumnak bizonyult. A foszfin-foszfit ligandumtól azt várták, hogy kombinálja a BINAP és más difoszfinokkal az aszimmetrikus hidrogénezésben elért magas enantioszelektivitást a foszfit csoport látszólag hatékony koordinációjával. A C₁-szimmetriájú (R,S)-BINAPHOS-Rh(I) komplexek sokkal nagyobb enantioszelektivitást biztosítottak, mint a C₂ szimmetriájú difoszfin vagy difoszfit ligandumok. Több mint 90% ee-t kaptak számos funkciós csoportot tartalmazó alkének és belső alkének esetében is.

Már a 90-es években megjelentek olyan törekvések, melyek arra irányultak, hogy a keletkező aldehid izomerek arányát előre lehessen jelezni a számításos kémia segítségével. A ródium-katalizált hidroformilezés ideális alanynak bizonyult a modellezésre, mivel az esetek jelentős részében az olefininzerció irreverzibilis és sebességmeghatározó lépés, így az összes elemi lépés vizsgálata helyett le lehetett szűkíteni a számításokat egyetlen lépésre.

Úttörőnek számított Herrmann és munkatársai közleménye, ahol a Rh-BINAPHOS-hidrid rendszer sztirollal történő reakcióját modellezték QM/MM módszerekkel, és a rendszer kiváló tulajdonságait a kedvező koordinációt lehetővé tevő sztérikus és elektronikus hatásokkal, az egynél több axiális kiralitással bíró fragmenssel és a binaftil csoportok előnyös konfigurációjával magyarázták.Gleich et al. [1998] A C₂ szimmetriájú ligandumokat tartalmazó komplexek kapcsán megállapították, hogy a királis indukció a kelátgyűrű méretétől és annak merevségétől függ. Gleich and Herrmann [1999] A BINAPHOS és néhány C₂ szimmetriájú ligandum a 8.11. ábrán látható. Egyszerűsített QM/MM módszerrel (a reakció centrumot befagyasztották, a ródium koordinációs övezetébe tartozó atomokat DFT módszerrel, a ligandumon található szubsztituenseket molekulamechanikai módszerrel vették figyelembe) vizsgálták a regioszelektivitásért felelős, lineáris és elágazó alkil komplexekhez vezető irreverzibilis reakciócsatornákat.Gleich et al. [1998] Mivel így a termékeloszlást kinetikai kontroll határozza meg, a normál/izo arány az alábbi összefüggés alapján számítható (8.1. egyenlet):

$$\begin{split} Sz_{n/iso}=\frac{R_n}{R_{iso}}=\frac{\sum\limit... ...um\limits_{j} e^{-\tfrac{E^\ddagger _{iso,j}}{RT}}} \end{split}$$ (8.1)

ahol $Sz_{n/iso}$ a kinetikailag kontrollált regioszelektivitás, $R$ a reakciósebesség, $k$ a sebességi állandó, $\Delta G^\ddagger$ az aktiválási szabadentalpia, $E^\ddagger$ pedig az átmeneti állapotnak egy tetszőleges referenciaponthoz viszonyított energiája.

Alagona és munkatársai a “módosítatlan” HRh(CO)₄ katalizátor hidroformilezésben mutatott szelektivitását vizsgálták meg a legkülönfélébb szubsztrátumokkal. Arra a következtetésre jutottak, hogy viszonylag alacsony elméleti szint (B3P86 vagy B3LYP funkcionál dupla-$\zeta$ bázissal kombinálva) is meglepő pontossággal reprodukálja a kísérleti eredményeket.Alagona and Ghio [2005], Alagona et al. [2001], Alagona and Ghio [2012], Alagona et al. [2007,2006,2004]

Noha a Rh-alkil komplexek arányát sztérikus hatások is befolyásolják, általános szabályként elmondható, hogy a ródium központi atomhoz viszonyított $\alpha$ helyzetű szénatom parciális töltésének kitüntetett szerepe van.Lazzaroni et al. [2010]

8.12. Ábra: Az olefinen található szubsztituens regioszelektivitásra gyakorolt leegyszerűsített elektronikus hatása.

Elektronszívó csoportok (EWG), vagy $\pi$-akceptor jellegű ligandumok, mint például az alkoxi és aril szubsztituensek, kedvezőbb töltéseloszlást képesek kiváltani elágazó alkil komplexek esetében. Elektronküldő csoportok esetén ugyanakkor a lineáris alkil intermedierek tűnnek kedvezményezettnek (8.12. ábra).

A regioszelektivitás számításos úton történő értelmezéséhez a deuteroformilezéses kísérletek is értékes segítséget nyújthatnak, így ugyanis megállapítható, hogy az olefininzerciós lépés reverzibilis-e vagy sem. Raffaelli et al. [1991], Lazzaroni et al. [1989,1996,1995] Érdekes viselkedést mutatott az 1,1-difeniletilén szubsztrátum, itt ugyanis a lineáris és elágazó útvonalak jelentősen különböztek. Előbbi terméknél az olefininzerció irreverzibilis volt, utóbbinál azonban a CO inzerció lassabbnak bizonyult, mint az alkil komplex $\beta$-hidrogén eliminációja, így az újra kialakuló olefinből hosszabb reakcióidő alatt egyre nagyobb arányban keletkezik az egyenesláncú termék.

Carbó és munkatársai ródium-difoszfin rendszereket vizsgáltak QM/MM számítások segítségével. Megállapították, hogy a xantphos tartalmú komplexeknél is az olefininzerció a regioszelektivitást meghatározó lépés, és a nagy lineáris szelektivitásért a nagy kelátszögön kívül a difenilfoszfino csoportok megfelelő elhelyezkedése is felelős.Carbó et al. [2001] A szerzők vizsgálták a teljes mechanizmust is, és megállapították, hogy a reakciósebesség szempontjából a xantphos ligandum axiális-ekvatoriális koordinációja a kedvezőbb.Zuidema et al. [2008] Szintén ródium-xantphos rendszereket vizsgált Landis és Uddin és propén hidroformilezésére az általuk meghatározott regioszelektivitás jó egyezést mutatott a kísérleti normál/izo aránnyal.Landis and Uddin [2002]

A jó elágazó regioszelektivitást és kitűnő enantiszelektivitást produkáló Rh-(S,S,S)-BisDiazaphos rendszer szelektivitásának értelmezésére Watson és Landis egy, már a nyolcvanas éveke elején bevezetett kvalitatív modellt alkalmazott, mely a koordinációs övezetet kvadránsokra osztja.Watkins and Landis [2000] Maga az ábrázolásmód Consiglio és Pino összefoglaló munkájában jelent meg először,Consiglio and Pino [1982] de tőlük valószínűleg függetlenül Knowles is alkalmazta ezt a kvalitatív modellt a királis diszkrimináció szemléltetéséhez.Knowles [1983]

8.13. Ábra: Az olefininzerciós átmeneti állapotok csoportosítása aszerint, hogy az alkénen található szubsztituens melyik kvadránsban helyezkedik el.

A modellnél feltételezzük, hogy az olefininzerciós átmeneti állapotban a C=C kötés nagyjából párhuzamos a fém-hidrogén kötéssel. Ha (pl. sztirol esetén) a fenil szubsztituens az I. vagy a II. kvadránsokban helyezkedik el, úgy lineáris, ha a III-ban akkor az elágazó S, míg ha a IV-ben, úgy az elágazó R alkil komplex keletkezik. Természetesen a lehetséges átmeneti állapotok sokszorozódhatnak, hiszen pl. HRh(CO)(difoszfin) jellegű komplexeknél a foszforok térállása alapján kétféle axiális-ekvatoriális és egy diekvatoriális átmeneti állapottal kell számolni. Magának a Rh/BDP rendszernek az a specialitása, hogy 1 bar-nál is kisebb nyomáson képes hidroformilezni. A regioszelektivitás jelentős nyomásfüggést mutatott, amit a szerzők azzal magyaráztak, hogy nagyon kis nyomáson a sztirol képes konkurrálni a CO-val, és a blokkoló hatás nem egyforma a lineáris és elágazó komplexek esetén a sztirol asszociáció/disszociáció eltérő egyensúlyi állandója miatt (8.14 ábra).

8.14. Ábra: A sztirol potenciális inhibeáló hatása alacsony CO koncentrációnál a Rh/BDP katalitikus rendszer esetén.

Mégsem Ment Töröl