Aszimmetrikus hidrogénezés

Jelentőségét tekintve kétségtelenül kimagaslik az enantioszelektív homogénkatalitikus reakciók közül egy bizonyos királis aminosav, az L-DOPA, más néven levodopa előállítása, melynek igen fontos szerepe van a Parkinson-kór kezelésében.

A Parkinson-kórnál alapvető terápiás cél az agyi dopaminszint növelése. Közvetlenül dopamint nem lehet azonban adagolni, mert az, túl poláros molekula révén, nem tud áthatolni a vér-agy gáton. A levodopa ezzel szemben be tud jutni a központi idegrendszerbe, és a dopamin dekarboxileződéssel keletkezik belőle, a DOPA-dekarboxiláz (DDC) enzim hatására.

A katalitikus eljárás jelentőségét mutatja, hogy annak kifejlesztője, William S. Knowles, 2001-ben megosztva kémiai Nobel-díjat vehetett át az aszimmetrikus hidrogénezés területén végzett munkásságáért.

**13.5. Ábra:** Az L-DOPA szintézise Rh/DIPAMP katalizátorrendszer segítségével
$\includegraphics[width=1.05\textwidth]{hidrogen/ldopadipamp}$

A reakció alapvetően a 13.3 mechanizmus szerint megy végbe, ahol a szubsztrátum a védőcsoportokkal ellátott prokirális fahéjsavszármazék énamid, amit többlépéses szintézissel állítanak elő 3,4-pozíciókban helyettesített benzil-bromidból és dietil-acetamido-malonátból.

**13.6. Ábra:** Az enantioszelektivitást meghatározó lépés az L-DOPA szintézise során
$\includegraphics[width=0.87\textwidth]{hidrogen/ldopamech}$

A (1)-(2) lépéseket, illetve az itt keletkező Rh(III)-dihidridek arányát a Curtin-Hammett kinetika határozza meg. Noha a si,si-oldalt koordinálódó komplex nagyobb termodinamikai stabilitású, mint a re,re közti termék, utóbbi mégis gyorsabban reagál a dihidrogénnel a (2) lépésben.

Megemlítendő, hogy a difoszfin (és a belőle képezett Rh-komplex) C₂ szimmetriája a lehetséges 4 diasztereomer számát lecsökkenti kettőre. Nagyon fontos szerepet tölt be még a szubsztrátum acetamido csoportja a ródiumhoz történő koordinációja miatt. (A kationos ródium komplex oxofil tulajdonságokkal bír, így nem meglepő az alkén-szerves karbonil “hemilabilis” komplex létrejötte.)

**13.7. Ábra:** A C2 szimmetriájú (R,R)-DIPAMP “propeller” elrendeződésben (hátulról nézve) és a énamid szubsztrátum felosztása kvadránsok szerint
$\includegraphics[width=0.95\textwidth]{hidrogen/knowles_quadrants}$

A királis indukciót a már a hidroformilezéses fejezetben bemutatott kvandráns modell segítségével lehet értelmezni (13.7 ábra). Az énamid úgy koordinálódik a fémhez, hogy a másodlagos donor atom (oxigén) az egyik kvandránshoz, a szubsztituált alkén a másik kvadránshoz tartozik, és az elrendeződések közül az lesz a dihidrogén számára a reakcióképesebb, ahol az aromás csoportok sztérikus gátlása a legkisebb.

A Rh-katalizált aszimmetrikus C=C hidrogénezésről rendkívüli mennyiségű eredmény létezik a szakirodalomban. Itt most csak még egy példát ragadunk ki, ahol konjugált dién átalakítása során értek el kiváló optikai hozamot.Burk et al. [1998]

**13.8. Ábra:** Konjugált $\alpha$ , $\gamma$ -diénamid-észterek hidrogénezése
$\includegraphics[width=0.85\textwidth]{hidrogen/duphos_konjhidr}$

A szerzők az [((R,R)-Et-DuPhos)Rh(COD)]OTf komplexet állították elő és konjugált $\alpha$ , $\gamma$ -diénamid-észterek hidrogénezésére alkalmazták. A katalizátor szelektíven csak az énamid egységhez tartozó C=C kettöskötést hidrogénezte, a távolabbi kettőskötés érintetlen maradt. (A teljesen telített termékek aránya 0,5% alatt volt.) Ez feltehetően annak köszönhető, hogy az énamid molekularészen belül a karbonil oxigén a ródiumhoz történő koordinációjával folyamatosan ott tudja tartani a C=C kötést a ródiumhoz közel, de a kölcsönhatás még a telítődést követően sem szűnik meg.

A rendszer regio- és enantioszelektivitása egyaránt kiugróan nagy volt (95%, illetve 99%) jó átalakítási frekvencia mellett. A DuPhos ligandum (S,S) enantiomerjét alkalmazva a $\gamma$ , $\delta$ -telítetlen aminosav másik enantiomerjét is ugyanolyan kedvező paraméterekkel sikerült előállítani.